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免疫蛋白分子引關注 科學家利用明星分子推動癌癥早篩工作

發布時間:2021-11-16 10:38:35 來源:科技日報 責任編輯:caobo

一次腫瘤細胞的意外死亡,讓一種明星分子浮出水面。

“這種分子是在七鰓鰻的免疫系統中找到的,它能夠識別出人體腫瘤細胞,并從外面打孔,讓腫瘤細胞死亡。”研發團隊帶頭人、遼寧師范大學原副校長李慶偉教授介紹,目前正利用這種明星分子推動癌癥早篩工作。

日前,在科技成果評價機構組織的鑒定會上,一種獨特的免疫蛋白分子引起了評審專家的興趣。

“腫瘤細胞死亡時的照片上,周邊有起泡的現象非常有意思。”國家重點研發計劃首席科學家南京大學李朝軍教授表示,這個情況和細胞焦亡挺像,值得更進一步的研究和應用。

本想向腫瘤細胞學習,卻把它殺死了

七鰓鰻在地球上已經生活了5.5億年,被戲稱為“僵尸魚”,介于無脊椎動物和脊椎動物之間。

“人或者魚的免疫器官有胸腺、脾臟,但七鰓鰻還沒進化出來,它的免疫器官被稱為神經軸體。”遼寧師范大學生命科學學院副教授韓英倫告訴科技日報記者,這種現存免疫器官之前的狀態,使得它編碼的蛋白有著獨特性。

由于七鰓鰻分布在我國的遼河流域、黑龍江水系等區域,研究團隊“靠水吃水”,希望把七鰓鰻請進實驗室,通過建立細胞系培養技術,造出用之不竭的七鰓鰻細胞。

“這個愿望一直沒能成功,我就想把七鰓鰻細胞和腫瘤細胞放在一起培養,會不會腫瘤細胞能釋放出一些因子,幫助七鰓鰻細胞活下來。”李慶偉回憶,沒想到的是,腫瘤細胞都死亡了。

重復試驗,再重復,結果還是一樣。換了不同的腫瘤細胞來試結果仍舊一樣。研究團隊感覺七鰓鰻細胞一定分泌了一種獨特的物質,對腫瘤細胞是致命的。

為了找到這種物質,團隊大量收集細胞培養上清,通過蛋白質組學技術最終在眾多蛋白中鎖定了LIP蛋白。

圍繞這一蛋白的系統研究在后來的十幾年中逐漸推展開——破解蛋白結構、解碼對應DNA序列、分析蛋白結構中的不同功能……

謎題一一解鎖,但人們最關心的是:古蛋白究竟是怎么殺死腫瘤細胞的?

抓住腫瘤細胞特征的古蛋白分子

光學顯微鏡下,一場殺戮由近及遠次第展開。

“我們給LIP‘鍍上’熒光,標記了熒光基團的蛋白分子進入腫瘤細胞培養液,能從顯微鏡下看到熒光迅速聚集到了腫瘤表面,腫瘤細胞膜隨后破裂。”遼寧師范大學生命科學學院教授逄越展示的照片復盤了整個過程:腫瘤細胞表面出現了大的孔洞,腫瘤細胞里的內容物全部外泄出來,死亡過程非常短暫。

更有趣的結果發生在研究團隊“到掃戰場”時。他們把腫瘤細胞表面的古蛋白做了收集檢測發現,殺伐時蛋白不單兵作戰,而是“組團”的聚合體。“我們提出了識別、定位、聚集、殺傷的機制。”逄越說,研究表明聚合體越多殺傷作用越大。

接下來的研究分兩步:古蛋白怎樣發揮了識別和殺傷的作用?腫瘤細胞上有什么讓LIP識別了出來?

“細胞膜表面有3種信號分子:糖、蛋白、磷脂,哪種都有可能。”李慶偉回憶,搞清楚前自己最不希望它識別糖分子,因為團隊在該領域要從頭學起。

最怕什么就來什么,最后團隊發現古蛋白就是識別“糖”的。整個機制的解析花了團隊五年,終于弄清楚,蛋白上“凝集素”的結構域負責“指認”,“氣單胞菌溶素”結構域能深深地插入腫瘤細胞膜搞破壞。

團隊還對識別的結構域進行了突變改造,發現突變后就不再具有識別殺傷能力了。

明星分子“小試牛刀”

機制清晰,研究走到了應用階段。面前的路似乎順理成章:做藥治療腫瘤。但由于直接進入人體,道阻且長。

團隊決定先讓明星分子小試牛刀,在檢測領域做驗證。健康中國行動要求強化癌癥早篩。膀胱癌檢測一直痛苦得讓患者望而卻步,不愿早篩,實現“滴尿”篩查將讓癌癥發現大大提前。

“我們將明星分子做成了檢測試紙。尿液中脫落的膀胱表皮細胞如果有腫瘤的跡象,馬上會被預警。”韓英倫說,團隊先從學校職工體檢的尿檢入手建立了指示分子含量的對照表,然后與大連市的幾家醫院合作進行臨床研究,腫瘤患者的值會高過正常值2-3倍。

相關研究數據顯示,利用LIP特異性識別腫瘤細胞的技術,尿液檢測膀胱癌的LIP免疫熒光試紙靈敏性達到85%,特異性可達92%,簡單、快速、微量、無創。

“國際上這類檢測試劑不多,美國FDA目前有三款試劑盒上市。”評審專家、大連醫科大學附屬第二醫院院長劉志宇教授表示,作為我國自主研發的檢測產品,尤其是從靶點開始的源頭創新,目前的研究進展令人震撼。評審專家一致認為,該項目具有完全自主知識產權,達到國際領先水平。

從在“僵尸魚”中挖掘明星分子的基礎研究到醫院中“滴尿”早篩的試劑盒產品,一項科技成果“從零到一”的轉化中涵蓋了研究團隊、企業、醫院、藥監管理部門、科技評價單位等多方的共同推進。李慶偉表示,團隊未來仍會兩頭發力,一方面從物種進化的角度,希望更進一步從“活化石”生物中了解到生命進化的機制,從而找到包括人類在內的脊椎動物的大腦、免疫系統進化的路徑。另一方面,應用性研究的優化工作也持續跟進,例如大量的臨床病例數據積累后的進一步分析顯示,炎癥的發生也會在檢測指標上反映出來,這提示我們或許可以擴展應用領域。而臨床研究的新問題也對基礎研究產生了再啟示,例如,腫瘤與炎性環境的關系等機制問題也值得持續跟蹤。

據介紹,相關研究多年來得到科技部國家重點基礎研究發展計劃、國家自然科學基金、遼寧省高等學校重大科技平臺等項目支持。(科技日報記者 張佳星)

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